Выявление мутации Jak2 V617F при хронических Ph-негативных заболеваниях

Анализ крови джек 2

А.М. САВРИЛОВА¹, А.В. КОСТЕРИНА², А.Р. АХМАДЕЕВ¹

¹Республиканская клиническая больница МЗ РТ,, г. Казань, Оренбургский Тракт, д. 138

²Казанский государственный медицинский университет,, г.

Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Саврилова Алсу Мухарямовна — врач-гематолог консультативной поликлиники, тел. , e-mail: а[email protected] 1

Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. , e-mail: [email protected] 2

Ахмадеев Арслан Радикович — заведующий отделением гематологии, тел. , e-mail: [email protected] 1

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — это клональные заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения. К частым миелопролиферативным заболеваниям относятся истинная полицитемия, (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ).

Ключевые слова: хронические миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, мутация Jak2 V617F.

A.M. SAVRILOVA¹, A.V. KOSTERINA², A.R. AKHMADEYEV¹

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation

²Republic Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation

Savrilova A.M. — doctor-hematologist of Consultative Outpatient Policlinic, tel. , e-mail: а[email protected] 1

Kosterina A.V. — Assistant Lecturer of Hospital Therapy Department, tel. , e-mail: [email protected] 2

Akhmadeyev A.R. — Head of Hematology Department, tel. ,

Chronic myeloproliferative diseases (CMPD) are clonal disorders with excess proliferation (cell production) of one or more lineages of hematopoiesis. The most common CMPDs are polycythemia vera, essential thrombocytosis and idiopathic primary myelofibrosis. Specific molecular abnormalities were found that are characteristic for these disorders. The most common of them is mutation of gene Janus kinase 2 (Jak2 V617F).

Key words: chronic myeloproliferative diseases, polycythemia vera, essential thrombocytosis, idiopathic primary myelofibrosis, mutation Jak2 V617F.

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — это заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения, включающие несколько клональных Ph-негативных гематологических болезней. К частым миелопролиферативным заболеваниям относятся истинная полицитемия, (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ) [1].

Последние 5 лет ознаменовались фундаментальными успехами в понимании патогенеза этих болезней. Была выявлена специфическая для этих заболеваний молекулярная аномалия — приобретенная точечная мутация гена Янус-киназы 2 (Jak2 V617F), обнаруживаемая при ИП, ЭТ и ПМФ [2]. Данная мутация была открыта у большинства пациентов с ИП и у% пациентов с ЭТ и ПМФ (табл. 1).

Таблица 1. Молекулярные аномалии, связанные с «классическими» миелопролиферативными заболеваниями

Все члены семейства Янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3) и тирозинкиназа 2 (Tyk2) имеют активный киназный домен JH1 и сходный по строению домен JH2, осуществляющий функцию подавления активности киназы. Наличие двух сходных по строению, но противоположных по функции доменов в одной тирозинкиназе напоминает римского бога двуликого Януса, который смотрел одновременно в двух направлениях.

Это послужило поводом для обозначения этих тирозинкиназ как Янус-киназ. Функция белков JAK заключается в том, что они служат промежуточным звеном между рецепторами на мембране клетки и сигнальными молекулами. Когда определенные цитокины или факторы роста (эритропоэтин (ЭПО), тромбопоэтин (TПO), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), интерферон-γ (ИФН-γ) и др.

) связываются с рецепторами JAK-киназ на поверхности клетки, JAK-киназы активируются (фосфорилируются). Далее происходит последовательное фосфорилирование (активирование) белков семейства STAT (передатчик сигнала и активатор транскрипции). Активация путей JAK2 также приводит к активации сигнальных путей с участием митоген-активированного протеина (МАР-киназы), фосфатидилинозитол-3-киназы АКТ (PI3K-AKT), которые передают сигналы для выживания, пролиферации и дифференцировки эритробластных предшественников.

При появлении мутации Jak2 (V617F или в экзоне 12) эти сигналы активируются автономно, независимо от связывания цитокина со своим рецептором [3, 4].

Открытие мутации Jak2 V617F значительно улучшает наше понимание патогенеза ИП, ЭТ и ПМФ, но этиология ЭТ и ПМФ без мутации Jak2 V617F остается неясной. Известно, что большинство пациентов с ЭТ и ПМФ без мутации Jak2 V617F имеют, тем не менее, клональный гранулоцитопоэз.[5]

Среди «классических» ХМПЗ ИП и ЭТ — относительно безобидные болезни, которые приводят к небольшому сокращению продолжительности жизни по сравнению с контрольной популяцией. Однако у большинства пациентов в течение болезни возникает связанное с ней то или иное тяжелое и опасное осложнение. И, наоборот, ПМФ в большинстве случаев имеет тяжелое течение со значительно укороченным сроком выживания.

У трех рассматриваемых клинических единиц есть несколько общих свойств, например: происхождение из мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки, относительно нормальное созревание клеток и значительное сходство клинических проявлений. ПМФ может иметь собственные особые проявления, а для ИП и ЭТ характерна эволюция в постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз (или реже один в другой) и способность заканчиваться острым миелобластным лейкозом [6].

Опубликовано предложение пересмотреть диагностические критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ХМПЗ [7]. Присутствие мутации Jak2 V617F или других мутаций Jak2, включая мутации в экзоне 12, теперь рассматриваются как главные критерии для диагноза ХМПЗ. Сейчас молекулярное исследование входит в диагностические критерии ВОЗ 2008 г.

[1], а тесты на наличие мутаций Jak2 стали стандартным методом диагностики ХМПЗ [8, 9]. Показано, что выявление одной из этих мутаций, несомненно, устанавливает наличие клонального ХМПЗ и исключает возможность реактивного эритроцитоза, тромбоцитоза или миелофиброза. К сожалению, они не помогают дифференцировать разные формы ХМПЗ (табл. 2).

1. Hb {amp}gt;185 г/л (муж.) или {amp}gt;165 г/л (жен.) или

Hb или Ht {amp}gt;99% референтного значения по возрасту, полу или высоте проживания или

Hb {amp}gt;170 г/л (муж.) или {amp}gt;150 г/л (жен.) при одновременном повышении уровня Hb на ≥20 г/л от исходного уровня без терапевтической коррекции дефицита железа или

Повышенная масса эритроцитов ≥25% среднего нормального значения.

1. Присутствие мутации Jak2 V617F или других для ХМПЗ
2. Постоянное число тромбоцитов ≥450* 109/л.
3. В КМ пролиферация в основном мегакариоцитарной линии с повышенным числом увеличенных зрелых мегакариоцитов. Нет значительного повышения или сдвига влево нейтрофильного ранулопоэза или эритропоэза.
4. Не отвечает критериям ВОЗ для ИП, ПМФ, ХМЛ или МДС и других миелоидных неоплазм.
5. Присутствие Jak2 V617F или других клональных маркеров либо отсутствие данных о реактивном тромбоцитозе.
6. Пролиферация мегакариоцитов и атипия* вместе с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом. При отсутствии ретикулинового фиброза изменения мегакариоцитов должны сопровождаться повышением клеточности КМ, пролиферацией гранулоцитов и часто угнетением эритропоэза (префиброзная клеточная фаза болезни).
7. Не отвечает критериям ВОЗ для ХМЛ, ИП, МДС и других миелоидных неоплазм.
8. Присутствие Jak2 V617F или другого клонального маркера либо отсутствие данных о реактивном фиброзе КМ.

1. КМ с гиперклеточностью по возрасту и трехлинейный рост (панмиелоз).
2. Субнормальный уровень сывороточного ЭПО.
3. Рост ЭЭК.

1. Лейкоэритро-бластоз.
2. Повышение активности сывороточной ЛДГ.
3. Анемия.
4. Спленомегалия (пальпируемая).

Наиболее часто встречаемые осложнения ХМПЗ — это тромбозы, спленомегалия, гипоклеточность костного мозга и трансформация в острый лейкоз [10]. Тромбозы могут наблюдаться как за несколько лет до постановки диагноза, так и после него. Сорок процентов пациентов с портальными венозными тромбозами являются носителями мутации Jak2 V617F, поэтому этот диагностический тест необходим для этих состояний [11, 12] .

За период с ноября 2013 по апрель 2014 г. в ГАУЗ «РКБ» МЗ РТ нами было проведено 46 исследований на Jak-2 мутацию пациентов с подозрением на ХМПЗ. Средний возраст больных — 52± 25 лет. Мужчины — 17 человек, женщины — 29 человек. В 37 случаях Jak-2 мутация была обнаружена.

Диагноз истинной полицитемии был установлен у 29 человек, первичного миелофиброза — 3 человека, эссенциальная тромбоцитемия — 5 человек.

Из всех пациентов троим была проведена спленэктомия за несколько лет до установки диагноза вследствие развития тромбоза селезеночной вены.

В настоящее время исследование на наличие мутации Jak2 V617F необходимое условие для установления правильного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента.

1. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and of myeloproliferative neoplasms: Tye 2008 World Health Organization criteria and point-of care diagnostic algotryms // Leukemia. — 2008. — Vol. 22. — Р. 14-22.

2. Kaushansky K. The chronic myeloproliferative disorders and mutation of JAK2: Dameshek’s 54 year old speculation comes of age // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2007. — 20. — Р. 5-12.

3. Saharinen P., Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction // J. Biol. Chem. — 2002. — 277. — Р..

4. Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L., Stancheva Z., Myers M.G. Jr. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in the JH2 domain inhibits cytokine signaling // Mol. Cell Biol. — 2004. — 24. — Р..

Патофизиология истинной полицитемии

При ИП отмечается усиленная пролиферация всех клеточных ростков. В связи с этим ИП иногда называют панмиелозом из-за увеличения содержания представителей всех 3 клеточных линий периферической крови. Усиленная продукция одного эритроцитарного ростка называется эритроцитозом. Изолированный тромбоцитоз может наблюдаться при ИП, однако чаще он возникает по другим причинам (вторичный эритроцитоз).

Внекостномозговое кроветворение может происходить в селезенке, печени и других органах, которые могут служить местом образования клеток крови. Оборот клеток периферической крови возрастает. В конечном итоге заболевание может перейти в фазу истощения, проявления которой неотличимы от первичного миелофиброза.

Осложнения. При ИП возрастает объем циркулирующей крови и увеличивается ее вязкость. Пациенты склонны к развитию тромбоза. Тромбоз может возникать в большинстве сосудов, приводя к инсультам, транзиторным ишемическим атакам или к синдрому Бадда-Киари. В прошлом эксперты считали, что повышенная вязкость крови является фактором риска тромбоза.

Функция тромбоцитов может быть нарушена, что повышает риск кровотечений. Ускоренный оборот клеток может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты, тем самым увеличивая риск развития подагры и формирования камней в почках.

Генетические факторы. Клональный гемопоэз является отличительной чертой ИП. Это свидетельствует о том, что причиной пролиферации является мутация стволовых кроветворных клеток. Мутация JAK2 V617F (или одна из нескольких других более редких мутаций гена JAK2) обнаруживается практически у всех пациентов с ИП.

Признаки и симптомы истинной полицитемии

Её обнаруживают или случайно по высокому гемоглобину или по симптомам повышенной вязкости, таким как утомляемость, потеря концентрации внимания, головные боли, головокружение, потемнения в глазах, кожный зуд, носовые кровотечения. Иногда она проявляется заболеваниями периферических артерий или поражением сосудов головного мозга.

Истинная полицитемия часто протекает бессимптомно. Иногда увеличение числа циркулирующих эритроцитов и повышение вязкости сопровождаются слабостью, дурнотой, нарушениями зрения, усталостью и одышкой. Частым симптомом является зуд, особенно после душа. Может отмечаться покраснение лица и расширение вен сетчатки, а также покраснение и болезненность ладоней и подошв, иногда в сочетании с ишемией пальцев (эритромелалгия). Часто наблюдается гепатомегалия, у 75% пациентов встречается спленомегалия (иногда резко выраженная).

Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологическая патология при инсульте или транзиторных ишемических атаках, боль в ногах, отек ног или и то и другое при тромбозе сосудов нижних конечностей, односторонняя потеря зрения при тромбозе сосудов сетчатки).

Кровотечения отмечаются у 10% пациентов.

Ускоренный метаболизм может вызывать субфебрильную температуру и приводить к потере веса, что указывает на переход заболевания в фазу истощения. Последняя клинически неотличима от первичного миелофиброза.

Миелопролиферативные заболевания

• истинная полицитемия 99%;
• эссенциальная тромбоцитемия 55%;
• идиопатический миелофиброз 65%;
• хронический миелолейкоз;
• миелодиспластический синдром с кольцевидными сидеробластами.

Анализ на JAK2 мутацию применяется для диагностики миелопролиферативных заболеваний, исключения вторичных причин повышенного уровня тромбоцитов (вторичной тромбоцитемии) и эритроцитов (вторичного эритроцитоза).

Появление мутации в гене JAK2 нарушает равновесие в процессе выработки клеток крови, что приводит к появлению у человека таких хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ) как: истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатический миелофиброз. Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ), без должной терапии, могут перерасти в постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз, а уже они обычно перерождаются в острый миелобластный лейкоз.

1. Возникает у человека спонтанно, а не передается по наследству от родителей.
2. Мутантный аллель выявляется в основном в виде гетерозиготного генотипа.
3. Возможно возникновение мутации через несколько лет после проведения данного анализа, следовательно, при необходимости целесообразно повторное проведение анализа.

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследовани¤, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

• ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
• ПРИМЕРЫ РЕЗУЛЬТАТОВ

до 10 рабочих дней

*Указанный срок не включает день взятия биоматериала

Цельная кровь (с ЭДТА)

Примеры результатов на бланке*

*Обращаем ваше внимание на то, что при заказе нескольких исследований, на одном бланке могут быть отражены несколько результатов исследований.

В этом разделе вы можете узнать, сколько стоит выполнение данного исследования в вашем городе, ознакомиться с описанием теста и таблицей интерпретации результатов. Выбирая, где сдать анализ «Маркер развития Ph’-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний (ХМПЗ): качественная оценка наличия соматической мутации 617F гена JAK2.

Следуйте за нами

Система менеджмента качества ООО «ИНВИТРО» соответствует требованиям

Миелопролиферативные заболевания — группа заболеваний костного мозга, объединенных в вместе по признаку первичной мутации на уровне стволовой клетки крови. Характеризуется не контролируемым делением и созреванием одной или нескольких клеточных линий крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и постепенным угнетением нормального кроветворения.

Например, при истинной полицитемии увеличивается число прежде всего эритроцитов, при тромбоцитемии — тромбоцитов, первичном миелофиброзе — также тромбоцитов, а при хроническом миелолейкозе — лейкоцитов (гранулоцитов).

Частота миеопролиферативных заболеваний довольно большая, ежегодно заболевают 6-9 человек из 100 тысяч. Чаще болеют люди старшего возраста, после 50-ти лет.

Симптомы

• общая слабость
• снижение веса и отсутствие аппетита
• повышенная потливость, особенно в ночные часы
• тяжесть в правом/левом подреберье

Диагностика истинной полицитемии

• Общий анализ крови.
• Тестирование на мутации гена JAK2.
• В некоторых случаях – исследование костного мозга и определение плазменной концентрации эритропоэтина.
• Применение критериев ВОЗ.

Подозрение на ИП часто возникает уже на этапе общего анализа крови, однако оно также должно возникать при наличии соответствующих симптомов, в частности синдрома Бадда-Киари (стоит, однако, отметить, что у некоторых пациентов синдром Бадда-Киари развивается до повышения гематокрита). Нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз являются частыми, но не обязательными проявлениями.

Пациенты с изолированным увеличением уровня гемоглобина или эритроцитозом также могут иметь ИП, однако в таких случаях в первую очередь следует исключить вторичный эритроцитоз. ИП также можно заподозрить у некоторых пациентов с нормальным уровнем гемоглобина, но с микроцитозом и признаками дефицита железа.

ВОЗ были разработаны новые критерии диагностики. Таким образом, пациенты с подозрением на ИП обычно должны быть протестированы на наличие мутаций гена JAK2.

Исследование образца костного мозга не всегда обязательно.

В тех случаях, когда оно проводится, в костном мозге обычно обращают на себя внимание панмиелоз, большая величина и скученность мегакариоцитов. В некоторых случаях обнаруживаются ретикулиновые волокна. Однако никакие изменения костного мозга не позволяют с абсолютной уверенностью отличить ИП от других патологических состояний (например, врожденной семейной полицитемии), сопровождающихся эритроцитозом.

Концентрация эритропоэтина в плазме у пациентов с ИП обычно низкая или находится у нижней границы нормы. Повышенная концентрация указывает на вторичную природу эритроцитоза.

В некоторых случаях проводится исследование на эндогенное формирование колоний эритроидных клеток в пробирке (предшественники эритроцитов, взятые из периферической крови или костного мозга пациентов с ИП, в отличие от таковых у здоровых людей могут формировать эритроидные клетки в культуре без добавления эритропоэтина).

Определение совокупной массы эритроцитов при помощи эритроцитов, меченных хромом, может помочь отличить истинную и относительную полицитемию, а также отличить полицитемию от миелопролиферативных заболеваний. Однако техника выполнения этого теста сложна. Обычно он не проводится,учитывая его ограниченную доступность и тот факт, что он стандартизирован для использования только на уровне моря.

К неспецифическим отклонениям лабораторных показателей, которые могут отмечаться при ИП, относится повышение концентрации витамина В12 и увеличение В12 – связывающей способности, а также гиперурикемия и гиперурикозурия (присутствуют у {amp}gt;30% пациентов), повышенная экспрессия гена PRV-1 в лейкоцитах, снижение экспрессии гена C-mpl (рецептора тромбопоэтина) в мегакариоцитах и тромбоцитах. Эти тесты не обязательны для установления диагноза.

Диагностика полицитемии обсуждается в подразделе «Повышенное содержание гемоглобина». Для диагностики важно увеличение массы эритроцитов при отсутствии причин для вторичного эритроцитоза и спленомегалия. Число нейтрофилов и тромбоцитов часто увеличено, в костном мозге можно обнаружить патологический кариотип, и in vitro культура костного мозга демонстрирует автономный рост при отсутствии добавления факторов роста.

Internet Скорая помощь Медицинский портал

За сутки добавлено 26 вопросов, написано 49 ответов, из них 9 ответов от 6 специалистов в 3 конференциях.

Рейтинг жалоб

1. Анализ крови1455
2. Беременность1368
3. Рак786
4. Анализ мочи644
5. Диабет590
6. Печень533
7. Железо529
8. Гастрит481
9. Кортизол474
10. Диабет сахарный446
11. Психиатр445
12. Опухоль432
13. Ферритин418
14. Аллергия403
15. Сахар крови395
16. Беспокойство388
17. Сыпь387
18. Онкология379
19. Гепатит364
20. Слизь350

Рейтинг лекарств

1. Парацетамол382
2. Эутирокс202
3. L-Тироксин186
4. Дюфастон176
5. Прогестерон168
6. Мотилиум162
7. Глюкоза-Э160
8. Глюкоза160
9. Л-Вен155
10. Глицин150
11. Кофеин150
12. Адреналин148
13. Пантогам147
14. Церукал143
15. Цефтриаксон142
16. Мезатон139
17. Дофамин137
18. Мексидол136
19. Кофеин-бензоат натрия135
20. Натрия бензоат135

Найдено (458 сообщений)

. был поставлен на основании исследования крови на мутации( Клетки с мутациями W515L/K гена MPL не обнаружены, Клетки с мутацией V617F гена Jak2 не обнаружены, Обнаружена мутация в 9-ом экзоне гена CALR ). А также по ОАК . Результаты : СОЭ -2, кол-во . открыть

Здравствуйте.у меня полицитемия 2ст. Принимаю постоянно гидреа и кардиомагнил. Недавно поставили диагноз цирроз печени,синдром портальной гипертензии, портальная… открыть

14 января 2018 г. / Людмила

при тромбоцитах 500 и мутации в гене JAK2 мне поставлен диагноз хроническое миелопролиферативное заболевание JAK2 и назначен гидреа 500 мг 1 раз в сутки в одно и то же время суток. Но гидреа . смотреть

Здравствуйте! Сыну 17 лет, год назад в анализах крови был повышенный гемоглобин (177, потом 170), в этом году сдавал анализы по поводу другого заболевания, и анализы показали… открыть

Чтобы уточнить причину повышения эритроцитов и гемоглобина, можно сдать кровь на уровень сывороточного эритропоэтина и на мутацию Jak2 V617F. смотреть

. на учете или не видят (не чувствуют их) либо считают диагностически неважными. (Хотя бе опсию просил не раз но тщетно не назначают! ) сдавал jak2 думали эритримия т.к.появился зуд с месяц как и ног и рук и головы,только днем,ночью нет! Но и тут тщетно -не . открыть

. , Здравствуйте, доктор. В ноябре 2015 года было обследована кровь на мутации В ГНЦ Минздрава РФ JAK2 с мутацией 617 F составляет 28%, остальные отрицательно. Миелопролиферативное заболевание. 11 февраля 2016 сделали трепанобиопсию костного мозга из . открыть

. дожили 339! Со спокойной душой поехали работать в Китай.Джигитовка на лошади,т.е незначительные физ.нагрузки. Сдавала тут, 840, анализ JAK2- мутация, врач говорит опухоль костного мозга, аж писать страшно((( говорит пролет, неужели 1) это прогноз . открыть

эссенциальная тромбоцитемия: причина, прогноз, лечение — все методы. открыть (еще 123 сообщения)

24 ноября 2016 г. / Аноним

. Со спокойной душой поехала в Китай работать, спустя почти 2 года, тут сдала анализы,тыс. Анализ Jak2- мутация гена, трепанобиопсия положительно, я так понимаю опухоль. Сложно переводить термины медицинские. Но в Даляне говорят о лечении разных . смотреть

здравствуйте, женщина, 47 лет. тромбоциты по фонио 480 () и так два года . может быть и до 700 при сильных пневмомниях и обострениях астмы. принимаю гормоны. что делать?… открыть

Нужно сдать кровь на мутации Jak2 V617F и MPL W515L/K смотреть

Прогноз истинной полицитемии

В целом ИП сопряжена с укорочением продолжительности жизни. Медиана выживаемости всех пациентов составляет от 8 до 15 лет, хотя многие живут гораздо дольше. Частая причина смерти – это тромбоз. Следующими по частоте идут осложнения миелофиброза и развитие лейкоза.

Средняя выживаемость после установления диагноза у больных, получающих лечение, превышает 10 лет. Некоторые больные живут более 20 лет; однако цереброваскулярные и коронарные осложнения возникают у 60% больных. Заболевание может перейти в другое миелопролиферативное нарушение; миелофиброз развивается у 15% больных. Острый лейкоз появляется, главным образом, у пациентов, получавших радиоактивный фосфор.

Лечение истинной полицитемии

• Лечение аспирином,
• Возможное кровопускание,
• Возможная миелосупрессивная терапия.

Терапия должна быть подобрана индивидуально с учетом возраста, пола, состояния здоровья, клинических проявлений и результатов гематологических исследований. Пациентов разделяют на группу высокого риска и группу низкого риска. К группе высокого риска относят пациентов {amp}gt;60 лет с анамнезом тромбоза или транзиторных ишемических атак, либо и того,и другого.

Аспирин. Аспирин снижает риск возникновения тромбоза. В связи с этим пациенты, которым проводятся только кровопускания или кровопускания, должны получать аспирин. Более высокие дозы аспирина сопряжены с недопустимо высоким риском кровотечений.

Кровопускание. Кровопускание было основой лечения пациентов в группах как высокого, так и низкого риска, поскольку эксперты считали, что оно снижает вероятность тромбоза. Обоснованность кровопусканий в настоящее время неоднозначна, поскольку новые исследования указывают на то, что уровень гемоглобина может не коррелировать с риском тромбоза.

Некоторые клиницисты больше не придерживаются строгих рекомендаций в отношении кровопусканий. Кровопускание по-прежнему остается одной из возможных альтернатив для любого пациента. У незначительной доли пациентов с гиперемией кожи и повышенной вязкостью крови кровопускание может уменьшать выраженность симптомов.

Стандартный пороговый уровень гематокрита, выше которого проводится кровопускание, составляет {amp}gt;45% у мужчин и {amp}gt;42% у женщин. Как только величина гематокрита становится ниже пороговой, она проверяется ежемесячно и поддерживается на одном и том же уровне путем дополнительных кровопусканий, которые выполняют по мере необходимости. Если необходимо, внутрисосудистый объем восполняется кристаллоидными или коллоидными растворами.

Миелосупрессивная терапия показана пациентам из группы высокого риска.

Радиоактивный фосфор (32Р) долгое время использовался для лечения ИП. Эффективность лечения составляет от 80 до 90%. Радиоактивный фосфор хорошо переносится и требует меньшей частоты посещений клиники после достижения контроля над заболеванием. Однако применение радиоактивного фосфора сопряжено с увеличением риска развития острого лейкоза.

Лейкоз, возникающий после такой терапии, часто резистентен к индукционной терапии и всегда неизлечим. Таким образом, применение радиоактивного фосфора требует тщательного отбора пациентов (например, препарат следует назначать только тем пациентам, чья ожидаемая продолжительность жизни в связи с сопутствующей патологией не превышает 5 лет). Назначать его стоит только в редких случаях. Многие врачи не используют его вовсе.

Гидроксимочевина подавляет фермент рибонуклеозиддифосфат-редуктазу. Она также используется для подавления активности костного мозга. Однозначных данных о способности гидроксимочевины провоцировать лейкоз нет. Однако вероятность трансформации в лейкоз существует, хотя она и мала. Пациентам еженедельно выполняют анализ крови.

После достижения равновесного состояния интервалы между анализами крови увеличивают до 2 недель, а затем до 4 недель. Если уровень лейкоцитов падает {amp}lt;4000/мкл или уровень тромбоцитов падает {amp}lt;100 000/мкл, лечение приостанавливают, а когда упомянутые показатели приходят в норму, возобновляют в дозе на 50% меньше исходной.

Дозу гидроксимочевины рационально титровать до достижения практически нормальной величины гематокрита, однако данные в пользу такого титрования отсутствуют. Нормализация уровня лейкоцитов, вероятно, более важна, но как и в предыдущем случае, эта гипотеза не была подтверждена проспективными исследованиями.

Подтверждения тому, что нормализация уровня тромбоцитов необходима, нет, и некоторые врачи не увеличивают дозу гидроксимочевины до тех пор, пока число тромбоцитов остается {amp}lt;1,5 млн/мкл. Острая токсичность – нередкое явление. В некоторых случаях у пациентов возникает сыпь, лихорадка, изменения внешнего вида ногтей, кожные язвы.

Интерферон альфа-2b применяется в тех случаях, когда с помощью гидроксимочевины не удается поддерживать нужный уровень форменных элементов крови или при неэффективности последней. Стоит отметить, что пегилированный интерферон альфа-2Ь обычно хорошо переносится. Этот препарат воздействует на заболевание на молекулярном уровне и обладает относительно низкой токсичностью.

Алкилирующие препараты могут провоцировать развитие лейкоза, поэтому их стоит избегать.

В настоящее время в фазе клинической разработки находится несколько ингибиторов каскада JAK2. В основном они исследуются у больных с поздними стадиями миелофиброза.

Лечение осложнений. Гиперурикемию корректируют с помощью аллопуринола, если повышение концентрации мочевой кислоты сопровождается симптомами или если пациенты одновременно получают миелосупрессивную терапию. Зуд можно пытаться контролировать с помощью антигистаминных препаратов, однако иногда этого трудно добиться.

Кровопускание быстро купирует симптомы повышенной вязкости. Удаляют 400-500 мл крови — и венесекцию повторяют каждые 5—7 сут до снижения гематокрита ниже на 45%, удаляя при каждой процедуре 400—500 мл крови (меньше, если больной пожилой). Менее частые, но регулярные кровопускания, поддерживают этот уровень, пока гемоглобин не станет меньше из-за дефицита железа.

Лежащую в основе заболевания миелопролиферацию подавляют гидроксикарбамидом или интерфероном. Лечение радиоактивным фосфором (5 мКи 32Р внутривенно) оставляют для пожилых пациентов, так как оно в 6—10 раз повышает риск трансформации в острый лейкоз. Лечение пролиферации костного мозга может уменьшить риск окклюзии сосудов, контролировать размеры селезёнки и уменьшить трансформацию в миелофиброз. Аспирин снижает риск тромбозов.

Ген Янус-киназы 2 (JAC 2)

Янус-киназа-тирозинкиназа — фермент, который синтезируется в печени. Играет важную роль в регуляции нормальной выработки гемопоэтических клеток. Изменение активности киназы обуславливает склонность к увеличению числа клеток одного или нескольких ростков кроветворения.

Выявление JAK2 V617F мутации в гене — генетический анализ, который позволяет определить риск развития миелопролиферативных заболеваний, полицитемии, риск прерывания беременности, образования тромбозов.

Дополнительные исследования

• аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР) (AS-PCR)
• прямое секвенирование продуктов ПЦР
• ПЦР в реальном времени (real-time PCR)

Аналитическая чувствительность и специфичность секвенирования 99%.

• общий анализ крови — эритроциты, эритроцитарные индексы, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты и лейкоцитарная формула, тромбоциты
• микроскопия мазка крови
• витамин В12, фолиевая кислота
• эритропоэтин
• биохимический анализ крови
• СОЭ — скорость оседания эритроцитов
• электрофорез белков крови
• онкомаркеры
• BCR/ABL мутация
• CALR-мутация
• MPL-мутация
• стернальная пункция или трепанобиопсия

Описание

Название гена: JAK2.

Мутации гена JAK2:

• мутация гена JAK2 V617F,
• определение наличия делеций в 12 экзоне гена JAK2 киназы,
• мутации в гене MPL-1 , приводящие к заменам в 515 положении белка MPL.

Функция гена JAK2: кодирует регуляторные белки, обладающие тирозинкиназной активностью.

Янус-киназа — это тирозинкиназа, фермент подкласса протеинкиназ, группы киназ. Синтезируется в печени. Тирозинкиназы ускоряют перенос фосфатного остатка от АТФ на тирозиновый остаток специфических клеточных белков-мишеней . Регулируют клеточный рост и дифференцировку, апоптоз. Эти тирозинкиназы получили название Янус-киназ из-за наличия двух активных участков (доменов), сходных по строению, но противоположных по функциям.

Фермент Янус-киназа служит промежуточным звеном между рецепторами на мембране клетки и сигнальными молекулами (например, факторы роста, пролактин, интерферон, интерлейкины). Когда определенные цитокины или факторы роста (эритропоэтин, тромбопоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и др.) связываются с рецепторами JAK-киназ на поверхности клетки, JAK-киназы активируются (фосфорилируются).

Далее происходит последовательное активирование белков семейства STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription). Белки STAT соединяются и проникают в ядро. Там они сами или с участием других белковых факторов передают сигналы о размножении, дифференцировки клеток гемопоэтического ряда ( клеток-предшественников ), тем самым влияя на кроветворную систему человека.

При появлении мутации JAK2 V617F происходит усиление сигнала от JAK2, что приводит к избыточному образованию клеток. При соматической мутации JAK2 V617F в позиции 617 валин заменен на фенилаланин. Появляется эта мутация в гемопоэтических клетках-предшественниках . Фермент JAK2 всё время активирует белки сигнальных путей, которые воздействуют на образование и дифференцировку клеток-предшественников , что ведет к увеличению числа клеток одного или нескольких ростков кроветворения. Морфологически это проявляется в виде увеличения числа клеток костного мозга.

Об авторе: admin4ik

« Предыдущая запись

Аускультация при инфаркте миокарда

Следующая запись »

Кардикет – инструкция по применению и отзывы