Кабецин Cabecibine

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета с гравировкой «150» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы с другой стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг: продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета с гравировкой «500» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы с другой стороны.

Фармакологическое действие — противоопухолевое

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и в плазме — 21,4 (диапазон — от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9 (диапазон — от 3 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса.

Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который в свою очередь крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание. После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день C_max капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. T_max равнялось 1,5, 2, 2, 2 и 3,34 ч. AUC_0–∞ составила 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг·ч/мл соответственно.

Распределение (связывание с белками). Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10% соответственно.

Метаболизм. Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после в/в болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. T_1/2 из организма капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 ч соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м²/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30–35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Бóльшая часть (95,5%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какое-либо воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (C_max и AUC), а также воздействие доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5'-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимый эффект на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени. У больных с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимое изменение биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC — на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%), ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР — непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

рак молочной железы:

— комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

— монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним;

колоректальный рак:

— адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

— терапия метастатического колоректального рака;

рак желудка:

— терапия 1-й линии распространенного рака желудка.

гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;

установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;

тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);

исходное содержание нейтрофилов <1,5·10⁹/л и/или тромбоцитов <100·10⁹/л;

при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: ишемическая болезнь сердца (ИБС), анемия и стенокардия в анамнезе, почечная недостаточность средней степени тяжести, печеночная недостаточность, гипо- или гиперкальциемия, заболевания центральной и периферической нервной системы, сахарный диабет и нарушения водно-электролитного баланса, возраст старше 60 лет, одновременное применение с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Противопоказано применение капецитабина при беременности и в период грудного вскармливания.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии препаратом Кабецин были нарушения со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, сонливость, астения, анорексия, кардиотоксичность, нарушение функции почек, тромбозы/эмболии.

Монотерапия препаратом Кабецин

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — герпес-вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — липома.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения, анемия; нечасто — фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО, удлинение ПВ.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение массы тела; нечасто — снижение аппетита, сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, боль в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение АД, петехии, понижение АД, приливы, похолодание дистальных отделов конечностей.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, ГЭРБ, колит, кровь в стуле.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени; нечасто — желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто — гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто — волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура; редко — трещины кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боли в конечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, лицевая боль, скованность, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, сонливость; часто — периферические отеки, недомогание, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто — отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949).

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны ССС: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

Со стороны психики: депрессия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальная, вирусная или грибковая этиология) и сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакция фотосенсибилизации, лучевой дерматит.

Со стороны органов зрения: раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение препарата Кабецин в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кабецин в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения (в т.ч. нейтропения 3–4-й степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °C); часто — миелосупрессия, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто — повышенная чувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипо/гиперкальциемия, гипергликемия.

Со стороны психики: часто — расстройство сна, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто — парестезия, дизестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия; часто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия.

Со стороны органа зрения: очень часто — повышенное слезоотделение; часто — нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах, тугоухость.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто — тромбозы/эмболии, повышение АД, отек нижних конечностей; часто — гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, приливы, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, боль в глотке и гортани.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диспепсия; часто — икота, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, язвы полости рта, гастрит, вздутие живота, ГЭРБ, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — температурная непереносимость, лихорадка, слабость, вялость; часто — боль, воспаление слизистых оболочек озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.

В клинической практике регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея. Наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина, увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 нед терапии (см. «Особые указания»).

Кардиотоксичность. В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получивших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. «Особые указания»).

Энцефалопатия. Также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста. В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте >60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. «Способ применения и дозы»).

Пол. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы», «Особые указания»). В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n»59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. «Фармакинетика»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Лабораторные и инструментальные данные. Снижение числа нейтрофилов, гранулоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности AЛT, ACT, ЩФ, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: редко — острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в т.ч. с летальным исходом, поражение роговицы, включая кератит, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм; очень редко — кожная форма красной волчанки, такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит; очень редко — в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита.

Антикоагулянты кумаринового ряда. У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях — в течение 1 мес после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину MHO — на 91%.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (ПВ или MHO), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты изофермента CYP2C9. Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальные исследования межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводились, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. Антикоагулянты кумаринового ряда). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды. При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол. Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 млн МЕ/м²/сут) составила 2000 мг/м²/сут, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м²/сут.

Лучевая терапия. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м²/сут (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м²/сут (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин). Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги. В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин. Клинически значимая разница в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечена.

Бевацизумаб. Клинически значимый эффект бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечен.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы. По 1250 мг/м² 2 раза в сутки, утром и вечером (общая суточная доза — 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в 3 нед в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка. В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Кабецин составляет до 800–1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI (капецитабин и иринотекан) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Кабецин.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кабецин.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кабецин составляет 6 мес, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином. По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 2 ч, 1-я инфузия назначается в 1-й день цикла). 1-я доза препарата Кабецин назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Кабецин назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 30–90 мин, 1-я инфузия назначается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины. По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 нед, в/в болюсно, начиная с 1-го дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее — 1 раз в 3 нед.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Рекомендованная доза препарата Кабецин составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 30 мин, 1-я инфузия — в 1-й день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 30–90 мин, 1-я инфузия начинается в 1-й день цикла.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1

Стандартная и сниженная дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Стандартная и сниженная дозы препарата Кабецин для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Кабецин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Кабецин не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й или 3-й степени терапию препаратом Кабецин следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-й степени проведение терапии препаратом Кабецин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-й степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Кабецин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Кабецин, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность. Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5·10⁹ и/или начальный уровень тромбоцитов <100·10⁹/л. Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшится ниже 1·10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшится ниже 75·10⁹/л (гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Кабецин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3

Схема коррекции дозы препарата Кабецин

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Кабецин, указанных выше в таблице 3 и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Кабецин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Кабецин, то терапию препаратом Кабецин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Кабецин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Кабецин.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень. Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой и средней степени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек. Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин, по формуле Cocroft-Gault), не требуется коррекция дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-, 3- или 4-й степени тяжести необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3.

Если рассчитанный Cl креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Кабецин следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Кабецин у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Кабецин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-й и 4-й степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Кабецин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте >65 лет) нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата Кабецин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кабецин до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявления токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в день.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Кабецин до 800 мг/м² 2 раза в сутки.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение: проведение стандартного комплекса терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Лечение препаратом Кабецин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC, СТС, версия 2) диарея 2-й степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3-й степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорции; диарея 4-й степени — как учащение стула до 10 раз и более в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения, может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2-й степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, т.к. в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью ФУ.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Кабецин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла). При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневную активность больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Кабецин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии препаратом Кабецин.

Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Кабецин отмечается гипербилирубинемия >3×ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2,5×ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты — производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (ПВ или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста. Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Кабецин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Кабецин неизвестно.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 мес после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратами с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Препарат Кабецин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 500 мг.

По 60 табл. (150 мг) или по 120 табл. (500 мг) помещают во флаконы из полимерных материалов для ЛС, укупоренные пластмассовой крышкой с контролем первого вскрытия или без него. По 1 фл. помещают в картонную пачку.

По 10 табл. помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ и фольги печатной лакированной. По 6 (150 мг) или 12 (500 мг) контурных ячейковых упаковок помещают в картонную пачку.

ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО», Россия. Юридический адрес: 129344, Россия, Москва, ул. Енисейская, З, корп. 4.

Адрес производства: 171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий р-н, п. Зеленогорский, ул. Советская, 6А.

Фирма-владелец регистрационного удостоверения: ЗАО «Фарм-Синтез». 115419, Россия, Москва, 2-й Рощинский пр-д, 8.

Тел: (495) 796-94-33; факс: (495) 796-94-34.

Юридический адрес: 111024, Россия, Москва, 2-я Кабельная ул., 2, стр. 46.

e-mail: info@pharm-sintez.ru

Организация принимающая претензии. ЗАО «Фарм-Синтез».

По рецепту.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.