Топирамат Topiramate

Фармакологическое действие — противоэпилептическое

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфатзамещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II–IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C_max в плазме — 1,5 мкг/мл, T_max — 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимое действие на биодоступность топирамата. Величина C_max после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13–17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0,5–250 мкг/мл. После однократного приема дозы до 1200 мг средний V_d составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина V_d зависит от пола: у женщин — примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. C_ss при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4–8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день T_1/2 топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 ч. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (Cl креатинина более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (Cl креатинина 30–69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

Нарушение функции печени. При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20–30%.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Дети. Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; C_ss топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а T_1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, ПЭП, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

монотерапия у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;

комплексная терапия у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;

профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив.

Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;

профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста, не использующих эффективную контрацепцию;

детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;

детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени.

С осторожностью: почечная недостаточность; печеночная недостаточность; гиперкальциурия; нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе или семейном анамнезе).

Специальные контролируемые исследования, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводились. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например черепно-лицевые дефекты (заячья губа/волчья пасть), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими ПЭП. Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими ПЭП может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1, но менее 1%; редко — не менее 0,01, но менее 0,1%; очень редко — менее 0,01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся по крайней мере в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Инфекции и инвазии: очень часто — ринофарингит*.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко — нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — ангионевротический отек*, отек конъюнктивы*.

Со стороны метаболизма и питания: часто — анорексия, снижение аппетита; нечасто — метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, полидипсия; редко — гиперхлоремический ацидоз.

Со стороны психики: очень часто — депрессия; часто — замедление умственной деятельности, бессонница, невнятная речь, беспокойство, спутанность сознания, дезориентация, агрессивность, изменения настроения, ажитация, перепады настроения, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения; нечасто — суицидальные мысли, суицидальные попытки, галлюцинации (в том числе слуховые и зрительные), психотические расстройства, апатия, отсутствие спонтанной речи, нарушение сна, эмоциональная лабильность, снижение либидо, нервозность, плач, дисфемия, эйфория, паранойя, персеверации, панические атаки, слезливость, нарушение чтения, нарушение засыпания, эмоциональная холодность, нарушение мышления, отсутствие либидо, апатия, бессонница, отвлекаемость, раннее утреннее пробуждение, паническая реакция, приподнятое настроение; редко — мания, паническое расстройство, чувство отчаяния*, гипомания.

Со стороны нервной системы: очень часто — парестезии, сонливость, вертиго; часто — нарушение внимания, нарушение памяти, амнезия, нарушение когнитивных функций, нарушение умственных функций, нарушение психомоторных навыков, судороги, нарушение координации движений, тремор, летаргия, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение равновесия, дизартрия, интенционный тремор, седация; нечасто — угнетение сознания, большие судорожные припадки, сужение полей зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторное возбуждение, обморок, нарушение чувствительности, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторение слов, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, чувство жжения, потеря чувствительности, паросмия, мозжечковый синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморок, дистония, покалывание; редко — апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, потеря обоняния, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органа зрения: часто — нарушение зрения, диплопия, нечеткость зрительного восприятия; нечасто — снижение остроты зрения, скотома, миопия*, патологические ощущения в глазу*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия; редко — односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение бинокулярного зрения, мерцательная скотома, отек век*, ночная слепота, амблиопия; частота неизвестна — закрытоугольная глаукома*, макулопатия*, нарушение движения глаз*.

Со стороны слуха и лабиринта: часто — вертиго, шум в ушах, боль в ухе; нечасто — глухота, односторонняя потеря слуха, нейросенсорная тугоухость, дискомфорт в ухе, снижение слуха.

Со стороны сердца: нечасто — брадикардия (в т.ч. синусовая), ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия, снижение АД, приливы, вазомоторные нарушения; редко — синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея; нечасто — одышка при нагрузке, гиперсекреция околоносовых пазух, дисфония.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, запор, боль в эпигастрии, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, парестезия слизистой оболочки полости рта, гастрит, дискомфорт в животе; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль внизу живота, гипестезия слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастрии, раздражение брюшины, гиперсаливация, боль в щеке, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, сыпь, зуд; нечасто — ангидроз, гипестезия лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулезная сыпь, изменение цвета кожи, аллергический дерматит, отек лица; редко — синдром Стивенса-Джонсона*, многоформная эритема*, неприятный запах кожи, периорбитальный отек*, очаговая крапивница; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны мышечно-скелетной системы: часто — артралгия, мышечный спазм, миалгия, контрактура мышцы, мышечная слабость, боль в мышцах груди; нечасто — отек суставов*, скованность, костно-мышечные боли в боку, мышечное утомление; редко — дискомфорт в конечностях*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз, поллакиурия, дизурия; нечасто — мочевой конкремент, недержание мочи, гематурия, императивные позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боль в почке; редко — конкремент в уретре, почечный канальцевый ацидоз.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — нарушение эрекции, нарушение сексуальной функции.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — усталость; часто — лихорадка, астения, раздражительность, нарушение равновесия, неприятные ощущения, недомогание; нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром, астения, похолодание конечностей, ощущение опьянения, чувство нервозности; редко — отек лица, кальциноз.

Со стороны лабораторно-инструментальных показателей: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение массы тела*; нечасто — кристаллурия, патологическая лейкопения, повышение активности микросомальных ферментов печени; редко — снижение содержания бикарбонатов в сыворотке.

Социальные обстоятельства: нечасто — нарушение обучения.

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Влияние топирамата на концентрации других ПЭП

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияние на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C_ss последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) C_ss топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с ПЭП представлены в таблице 1.

Таблица 1

Взаимодействие топирамата и других ПЭП

1  — изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

# — повышение концентрации у отдельных пациентов;

$ — снижение концентрации в плазме крови;

НИ — не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина его AUC в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется совместное применение топирамата с ЛС, угнетающими функции ЦНС, в том числе с алкоголем.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг/сут не оказывал существенное влияние на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200–800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C_max топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на T_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены препарата Топирамат у пациентов, получающих метформин, следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения препарата Топирамат и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг/сут) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное ФКВ и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами

^a — выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

1 — отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b — при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ — не исследовалось.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих ПЭП на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая на 1/3 каждые 2 нед. При отмене ЛС, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослые: в начале проведения монотерапии — по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 25–50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза — 100–200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Дети: старше 6 лет при монотерапии в 1-ю нед лечения — по 0,5–1 мг/кг перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1–2 нед на 0,5–1 мг/кг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через бóльшие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей — 100 мг/сут, зависит от клинической эффективности (у детей 6–16 лет эта доза составляет около 2 мг/кг/сут).

Комбинированная терапия

Взрослые: при назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными ЛС у взрослых начальная доза — 25–50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25–50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза — 200–400 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг/сут не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Дети: при назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза — 5–9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1–3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 нед. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1–3 мг/кг в течение 1–2 нед и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза — 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы 25 мг или меньше перед сном в течение 1 нед. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 нед. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через бóльшие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении дозы более 100 мг/сут дополнительный эффект в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Отмена препарата

ПЭП, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50–100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25–50 мг при применении препарата Топирамат для профилактики мигрени. У детей отмена — в течение 2–8 нед. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения C_ss в плазме крови может понадобиться 10–15 дней по сравнению с 4–8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (т.е. степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления C_ss топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Для пациентов с умеренной (Cl креатинина менее 70 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через бóльшие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение C_ss потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 ч. и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких ЛС, включая топирамат. Известен случай передозировки топирамата в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20–24 ч, и в дальнейшем через 3–4 дня — полному восстановлению.

Лечение: специфического антидота препарата нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же индуцировать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ — наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

ПЭП, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки. При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии. Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0,5% у пациентов, получавших топирамат (46 из 8652 пациентов), и 0,2% у пациентов, получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения. Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз. У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. семейный), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушенной функцией печени Топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное ВГД, а также возможен мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения ВГД. Повышенное ВГД при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонатснижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и привести к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения со стороны костной системы у детей систематически не изучались.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Усиленное питание. Если пациент теряет массу при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с этим очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в т.ч. нефролитиаза.

Лабораторные показатели. У 0,4 % пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на ЦНС и может вызвать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызвать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг. В контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной, 10 шт. В банке полимерной, 100 шт. 1, 2, 3, 4, 5 контурных ячейковых упаковок или 1 банка в пачке из картона.

ЗАО «АЛСИ Фарма».

Претензии принимаются производителем по адресу: 129272, Россия, Москва, Трифоновский туп., 3.

Тел.: (495) 787-70-55.

Адрес места производства: 610044, Россия, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, 53в.

По рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.