Вопрос 6. Строение гема, производные гемоглобина

Вопрос 10. Нарушения синтеза гема. Порфирии

Синтез
катехоламинов происходит в цитоплазме
и гранулах клеток мозгового слоя
надпочечников . В гранулах происходит
также запасание катехоламинов.

Катехоламины
поступают в гранулы путём АТФ-зависимого
транспорта и хранятся в них в комплексе
с АТФ в соотношении 4:1 (гормон-АТФ). Разные
гранулы содержат разные катехоламины:
некоторые только адреналин, другие –
норадреналин, третьи – оба гормона.

Секреция
гормонов из
гранул происходит путём экзоцитоза.
Катехоламины и АТФ освобождаются из
гранул в том же соотношении, в каком они
сохраняются в гранулах. В отличие от
симпатических нервов, клетки мозгового
слоя надпочечников лишены механизма
обратного захвата выделившихся
катехоламинов.

В
плазме крови катехоламины образуют
непрочный комплекс с альбумином.
Адреналин транспортируется в основном
к печени и скелетным мышцам. Норадреналин
образуется в основном в органах,
иннервируемых симпатическими нервами
(80% от общего количества). Норадреналин
лишь в незначительных количествах
достигает периферических тканей.

Катехоламины
действуют на клетки-мишени через
рецепторы, локализованные в плазматической
мембране. Выделяют 2 главных класса
таких рецепторов: α-адренергические и
β-адренергические. Все рецепторы
катехоламинов – гликопротеины, которые
являются продуктами разных генов,
различаются сродством к агонистам и
антагонистам и передают сигналы в клетки
с помощью разных вторичных посредников.
Это определяет характер их влияния на
метаболизм клеток-мишеней.

Адреналин
взаимодействует как с α-, так и с
β-рецепторами; норадреналин в
физиологических концентрациях главным
образом взаимодействует с α-рецепторами.

Взаимодействие
гормона с β-рецепторами активирует
аденилатциклазу, тогда как связывание
с α2-рецептором
её ингибирует. При взаимодействии
гормона с α1-рецептором
происходит активация фосфолипазы С и
стимулируется инозитолфосфатный путь
передачи сигнала (см. раздел 5).

Биологические
эффекты адреналина и норадреналина
затрагивают практически все функции
организма и рассматриваются в
соответствующих разделах. Общее во всех
этих эффектах заключается в стимуляции
процессов, необходимых для противостояния
организма чрезвычайным ситуациям.

Синтез
гема может быть нарушен в результате
генетических дефектов или нарушения
регуляции ферментов, участвующих в его
биосинтезе. При этом в организме начинают
накапливаться промежуточные метаболиты
синтеза гема порфириногены, возникает
порфирин.

Порфириногены
оказывают токсическое действие на
нервную систему и вызывают нервно-психические
симптомы. У больных отмечается
чувствительность кожи к солнечному
облучению (фотосенсибилизация). Так как
порфириногены на свету автооксиляются
в порфирины, которые при взаимодействии
с кислородом образуют активные радикалы,
повреждающие клетки кожи.

Порфирии
– гетерогенная группа заболеваний,
вызванных нарушениями в синтезе гема
в связи с дефицитом одного или нескольких
ферментов многостадийного пути его
синтеза.

I
в зависимости от того, по какой причине
нарушается работа ферментов системы
синтеза гема. Порфирии:

1. наследственная
   причина – дефект гена. Нарушение синтеза
   фермента;

2. приобретенная
   причина – действие токсических
   соединений (гексохлорбензол, соли
   тяжелых металлов), оказывают ингибирующие
   влияние на ряд ферментов в смысле
   синтеза гема.

II
в зависимости от преимущественной
локализации дефицита фермента (в печени
или эритроцитах) порфирин делится на:

1. печеночные
   – наиболее распространенный тип
   порфирина к нему относится острая
   перемежающаяся порфирия (ОПП), поздняя
   кожная порфирия, наследственная
   копропорфирия, мозаичная порфирия;

2. эритропоэтические
   – врожденная эритропоэтическая порфирия
   (болезнь Гюнтера), эритропоэтическая
   протопорфирия.

III
в зависимости от клинической картины.
Порфирии делят на:

1. острые

2. хронические.

Для
каждого вида порфирии существует
определенный уровень ферментативного
дефекта, поэтому будут накапливаться
продукты синтезирующиеся выше этого
уровня. Это и является основным
диагностическим маркером заболевания.


острая перемежающая
порфирия
(ОПП) – причина – дефект гена, кодирующего
ПБГ – дезаминазу. Наследуется по
аутосомно-доминатному типу. Происходит
накопление ранних предшественников
синтеза гема: 5- АЛК (5- ALA)
и порфобилиногена (ПБГ).

Бесцветный
ПБГ на свету превращается в порфибилин
и порфирин, они предают моче темный
цвет. АЛК оказывает нейротоксическое
действие, приводя к вялому параличу
конечностей и парезу дыхательной
мускулатуры. Последнее вызывает острую
дыхательную недостаточность. Заболевание
проявляется в среднем возрасте,
провоцируется приемом анальгетиков,
сульфаниломидных препаратов, так как
они увеличивают синтез АЛК – синтазы.

Клинической
симптоматикой являются острые боли в
животе, рвота, запор, сердечно-сосудистые
нарушения, нервно-психические расстройства.
Не наблюдается повышенной чувствительности
к свету, так как метаболическое нарушение
проходит на стадии, предшествующей
образованию уропорфириногена.

Для
лечения применяют препарат нормосанг
– аргинат гема. Действие основано на
том, что гем, по механизму отрицательной
обратной связи блокирует трансляцию
АЛК – синтазы, а, следовательно, падает
синтез АЛК и ПБГ, чем и достигается
купирование симптоматики.

Врожденная
эритропоэтическая
порфирия
– это еще
более редкое врожденное заболевание,
наследуе­мое по аутосомно-рецессивному
типу. Молекуляр­ная природа этой
болезни точно неизвестна; уста­новлено,
однако, что для нее характерен определен­ный
дисбаланс относительных активностей
уропорфириноген-Ш-косинтазы и
уропорфириноген-1-синтазы.

Образование
уропорфириногена
I в
коли­чественном отношении значительно
превосходит синтез уропорфириногена
III—нормального
изоме­ра на пути синтеза гема. Хотя
генетическое наруше­ние распространяется
на все клетки, проявляется оно по
неизвестной причине преимущественно
в эритропоэтической ткани.

Пациенты с
врожденной эритропоэтической порфирией
экскретируют большие ко­личества
изомеров типа
I
уропорфириногена и копропорфириногена;
в моче оба этих соединения само­произвольно
окисляются в уропорфирин
I и
копропорфирин I—красные
флуоресцирующие пигменты. Сообщалось
о случае, когда наблюдалось неболь­шое
повышение концентрации уропорфирина
III,
но отношение изомеров типа
I и
III составляло
пример­но
100:1.

Отмечается
светочувствительность кожи,
обусловленная характером спектра
поглощения порфириновых соединений,
которые образуются в боль­ших
количествах. У пациентов отмечаются
трещины на коже, часто наблюдаются
гемолитические явле­ния.

Наследственная
копропорфирия
—
аутосомно-доминантное нарушение,
обусловленное дефицитом
копропорфнрнногеноксидазы
—
митохондриального фермента, ответственного
за превращение копропорфириногена
III в
протопорфириноген
IX.
Копропорфириноген
III в больших
количествах удаляется из организма в
составе фекалий, а также вследствие его
растворимости в воде экскретируется в
большом количестве с мочой. Как и
уропорфириноген, копропорфириноген на
свету и воздухе быстро окисляется,
превращаясь в красный пигмент
копропорфирин.

Ограниченная
при этом заболевании способность к
синтезу гема (особенно в стрессовых
условиях) приводит к дерепрессии
АЛК-сиитазы. В результате наблюдается
избыточное образование АЛК и
порфобилиногена, а также других
интермедиатов на пу­ти синтеза тема,
образующихся на стадиях, предше­ствующих
наследственно заблокированному этапу.

Соответственно у пациентов с наследственной
копропорфирией обнаруживаются все
признаки и симптомы, связанные с избытком
АЛК и порфобилиногена, которые характерны
для перемежающейся острой порфирии, но
помимо этого у них имеется повышенная
светочувствительность, обусловленная
присутствием избыточных количеств
копропорфириногенов и уропорфириногенов.

Мозаичная
порфирия,
или наследственная фоторопорфирия,
является аутосомно-доминантным
нарушением, при котором происходит
частичное блокирование ферментативного
превращения протопорфириногена в гем.
В норме это превращение осуществляется
двумя ферментами, протопорфириногеноксидазой
и феррохелатазой, локализованны­ми
в митохондриях.

Судя по данным, полученным на культуре
фибробластов кожи, у больных мозаичной
порфирией содержание протопорфириногеноксидазы
составляет лишь половину нормального
количе­ства. У пациентов с мозаичной
порфирией наблю­дается относительная
недостаточность содержания гема в
стрессовых условиях, а также
дерепрессированное состояние печеночной
АЛК-синтазы.

Как от­мечалось выше,
повышенная активность АЛК-синтазы ведет
к перепроизводству всех интермедиа­тов
синтеза гема на участках перед
заблокированной стадией. Таким образом,
пациенты с мозаичной пор­фирией
экскретируют с мочой избыточные
количе­ства АЛК, порфобилиногена,
уропорфирина и копропорфирина, а с
фекалиями выделяют уропорфирин,
копропорфирин и протопорфирин. Моча
боль­ных пигментирована и флуоресцирует,
а кожа чувствительна к свету так же, как
и у больных позд­ней кожной порфирией
(см. ниже).

Поздняя
кожная порфирия,
вероятно, является наиболее распространенной
формой порфирии. Обычно она связана с
теми или иными поражениями печени,
особенно при избыточном потреблении
ал­коголя или перегрузке ионами
железа. Природа ме­таболического
нарушения точно не установлена, но
вероятной причиной является частичная
недоста­точность уропорфириноген-декарбоксилазы.

Наруше­ние, по-видимому, передается
как аутосомно-доминантный признак, но
генетическая пенетрантность различна
и в большинстве случаев зависит от
наличия нарушений функций печени. В
соответствии с предсказаниями моча
содержит повышенные коли­чества
уропорфиринов типа
I и
III; в то же
время экскреция с мочой АЛК и порфобилиногена
наблю­дается сравнительно редко.

Строение[ | ]

Гемоглобин является сложным белком класса хромопротеинов, то есть в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо. Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из 4 протомеров. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2.

Субъединицы соединены друг с другом по принципу изологическоготетраэдра. Основной вклад во взаимодействие субъединиц вносят гидрофобные взаимодействия. И α-, и β-цепи относятся к α-спиральному структурному классу, так как содержат исключительно α-спирали. Каждая цепь содержит восемь спиральных участков, обозначаемых буквами от A до H (от N-конца к C-концу).

Гем представляет собой комплекс протопорфирина IX, относящегося к классу порфириновых соединений, с атомом железа(II). Этот кофактор нековалентно связан с гидрофобной впадиной молекул гемоглобина и миоглобина.

Железо(II) характеризуется октаэдрической координацией, то есть связывается с шестью лигандами. Четыре из них представлены атомами азота порфиринового кольца, лежащими в одной плоскости. Две другие координационные позиции лежат на оси, перпендикулярной плоскости порфирина. Одна из них занята азотом остатка гистидина в 93-м положении полипептидной цепи (участок F).

Всего в гемоглобине человека четыре участка связывания кислорода (по одному гему на каждую субъединицу), то есть одновременно может связываться четыре молекулы. Гемоглобин в лёгких при высоком парциальном давлении кислорода соединяется с ним, образуя оксигемоглобин. При этом кислород соединяется с гемом, присоединяясь к железу гема на 6-ю координационную связь.

Связь гемоглобина с монооксидом углерода более прочная, чем с кислородом. Поэтому часть гемоглобина, образующая комплекс с монооксидом углерода, не участвует в транспорте кислорода. В норме у человека образуется 1,2 % карбоксигемоглобина. Повышение его уровня характерно для гемолитических процессов, в связи с этим уровень карбоксигемоглобина является показателем гемолиза.

Основная

1. Березов
   Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия.
   – 3-е изд., перераб. и доп. –М.: Медицина.
   – 2004. – 704с.

2. Николаев
   А.Я. Биологическая химия. – 3-е изд.,
   перераб. и доп. –М.: Медицинское
   информационное агентство. – 2004. –
   566с.: ил.

3. Биохимия:
   Учебник / Под ред. Е.С. Северина. – М.:
   ГЭОТАР-МЕД. 2005. – 784 с.: ил. – (Серия «XXI
   век»)

Микросомальная
сисгема не содержит растворимых в
цитозоле белковых компонентов, все
ферменты – мембранные белки, активные
центры которых локализованы на
цитоплазматической поверхности ЭР.
Сисгема включает несколько белков,
составляющих электронтранспортные
цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие
цепи, первая состоит из двух ферментов
– NADPH-P450 редуктазы
и цитохрома Р450,
вторая включает фермент
NADH-цитохром-b5 редуктазу,
цитохром b5 и
ещё один фермент – стеароил-КоА-десатуразу.

Физиология[ | ]

В отличие от миоглобина гемоглобин имеет четвертичную структуру, которая придаёт ему способность регулировать присоединение и отщепление кислорода и характерную кооперативность: после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается. Структура может находиться в двух устойчивых состояниях (конформациях): оксигемоглобин (содержит 4 молекулы кислорода; напряжённая конформация) и дезоксигемоглобин (кислорода не содержит; расслабленная конформация).

Устойчивое состояние структуры дезоксигемоглобина усложняет присоединение к нему кислорода. Поэтому для начала реакции необходимо достаточное парциальное давление кислорода, что возможно в альвеолах лёгких. Изменения в одной из 4-х субъединиц влияет на оставшиеся, и после присоединения первой молекулы кислорода связывание последующих облегчается.

Отдав кислород тканям, гемоглобин присоединяет к себе ионы водорода и углекислый газ, перенося их в лёгкие[6].

Гемоглобин является одним из основных белков, которыми питаются малярийные плазмодии — возбудители малярии, и в эндемичных по малярии районах земного шара весьма распространены наследственные аномалии строения гемоглобина, затрудняющие малярийным плазмодиям питание этим белком и проникновение в эритроцит.

В частности, к таким имеющим эволюционно-приспособительное значение мутациям относится аномалия гемоглобина, приводящая к серповидноклеточной анемии. Однако, к несчастью, эти аномалии (как и аномалии строения гемоглобина, не имеющие явно приспособительного значения) сопровождаются нарушением кислород-транспортирующей функции гемоглобина, снижением устойчивости эритроцитов к разрушению, анемией и другими негативными последствиями. Аномалии строения гемоглобина называются гемоглобинопатиями.

Гемоглобин высокотоксичен при попадании значительного его количества из эритроцитов в плазму крови (что происходит при массивном внутрисосудистом гемолизе, геморрагическом шоке, гемолитических анемиях, переливании несовместимой крови и других патологических состояниях). Токсичность гемоглобина, находящегося вне эритроцитов, в свободном состоянии в плазме крови, проявляется тканевой гипоксией — ухудшением кислородного снабжения тканей, перегрузкой организма продуктами разрушения гемоглобина — железом, билирубином, порфиринами с развитием желтухи или острой порфирии, закупоркой почечных канальцев крупными молекулами гемоглобина с развитием некроза почечных канальцев и острой почечной недостаточности.

Ввиду высокой токсичности свободного гемоглобина в организме существуют специальные системы для его связывания и обезвреживания. В частности, одним из компонентов системы обезвреживания гемоглобина является особый плазменный белок гаптоглобин, специфически связывающий свободный глобин и глобин в составе гемоглобина.

Другой частью гемоглобинообезвреживающей системы является белок гемопексин[en], специфически связывающий свободный гем и гем в составе гемоглобина. Комплекс гема (или гемоглобина) и гемопексина затем захватывается печенью, гем отщепляется и используется для синтезабилирубина и других жёлчных пигментов, или выпускается в рециркуляцию в комплексе с трансферринами для повторного использования костным мозгом в процессе эритропоэза.

Гемоглобин при заболеваниях крови[ | ]

Дефицит гемоглобина может быть вызван, во-первых, уменьшением количества молекул самого гемоглобина (см. анемия), во-вторых, из-за уменьшенной способности каждой молекулы связать кислород при том же самом парциальном давлении кислорода.

Гипоксемия — это уменьшение парциального давления кислорода в крови, её следует отличать от дефицита гемоглобина. Хотя и гипоксемия, и дефицит гемоглобина являются причинами гипоксии.
Если дефицит кислорода в организме в общем называют гипоксией, то местные нарушения кислородоснабжения называют ишемией.

Прочие причины низкого гемоглобина разнообразны: кровопотеря, пищевой дефицит, болезни костного мозга, химиотерапия, отказ почек, атипичный гемоглобин.

Повышенное содержание гемоглобина в крови связано с увеличением количества или размеров эритроцитов, что наблюдается также при истинной полицитемии. Это повышение может быть вызвано: врождённой болезнью сердца, лёгочным фиброзом, слишком большим количеством эритропоэтина.

Цитоплазма

Внутреннее
содержимое эритроцита (гиалоплазма)
под электронным микроскопом выглядит
электронно-плотным, содержит многочисленные
гранулы гемоглобина размером 4-5 нм. В
эритроцитах содержится около 60% воды и
40% сухого остатка. 95% сухого остатка
составляет гемоглобин и 5% – другие
вещества. Содержит ферменты гликолиза,
ПФШ, антиоксидантной защиты,
метгемоглобинредуктазной системы;
глюкозу, промежуточные продукты ее
катаболизма, микроэлементы.

Примечания[ | ]

Плазмолемма и примембранный цитоскелет

Плазмолемма
эритроцитов имеет толщину около 20 нм.
Она состоит из бислоя липидов и белков,
представленных приблизительно в равных
количествах, а также небольшого количества
углеводов, формирующих гликокаликс.
Большинство липидных молекул, содержащих
холин (фосфатидилхолин, сфингомиелин),
расположены во внешнем слое плазмолеммы,
а липиды, несущие на конце аминогруппу
(фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин),
лежат во внутреннем слое.

Часть липидов
(около 5%) наружного слоя соединены с
молекулами олигосахаров и называются
гликолипидами. На наружной поверхности
плазмолеммы расположены сиаловая
кислота, антигенные олигосахариды,
адсорбированные протеины, на внутренней
поверхности – гликолитические ферменты,
натрий – и калий – АТФазы, гликопротеины,
гемоглобин.

В
плазмолемме эритроцита идентифицировано
15 главных белков с молекулярной массой
15-250 КД. Более 60% всех белков составляют
примембранный белок спектрин, мембранные
белки – гликофорин и полоса 3.

альфа-спектрина
(240 КД) и бетта-спектрина (220 КД). Концы
сформированных из них тетрамеров связаны
с короткими актиновыми филаментами
цитоплазмы и белком полосы
4.1, образуя
“узловой комплекс”. Цитоскелетный
белок полосы 4.1, связывающий спектрин
и актин, одновременно соединяется с
белком гликофорином.

На
внутренней цитоплазматической поверхности
плазмолеммы образуется гибкая сетевидная
структура, которая поддерживает форму
эритроцитов и в то же время даёт
возможность изменять форму при прохождении
через капилляры.

Доказано,
что при наследственной аномалии спектрина
эритроциты имеют сферическую форму.
При недостаточности спектрина в условиях
анемии эритроциты также принимают
сферическую форму.

Соединение
спектринового цитоскелета с плазмолеммой
обеспечивает внутриклеточный белок
анкирин.
Он связывает спектрин с трансмембранным
белком плазмолеммы (полоса 3), удерживает
спектрин-актиновый комплекс непосредственно
под мембраной.

Полоса
3 представляет
собой трансмембранный гликопротеид
(100 КД), полипептидная цепь которого
много раз пересекает бислой липидов.
Белок полосы 3 обеспечивает анионам
НСО3,
Сl трансмембранный переход через
гидрофильные “поры”, окружённые
гидрофобными липидными зонами. Таким
образом, формируются водные ионные
каналы.

Гликофорин
– трансмембранный белок (30 КД), который
пронизывает плазмолемму в виде одиночной
спирали, и его большая часть выступает
на наружной поверхности эритроцита,
где к нему присоединены 15 отдельных
цепей олигосахаридов, которые в сумме
составляют 60% массы гликофорина и несут
отрицательные заряды. Гликофорины
относятся к классу мембранных
гликопротеинов, которые выполняют
рецепторные функции.

Олигосахариды
гликолипидов и гликопротеидов образуют
гликокаликс. Они определяют антигенный
состав эритроцитов, т.е. наличие в них
агглютиногенов. На поверхности эритроцитов
выявлены агглютиногены А и В. Они
обеспечивают агглютинацию (склеивание)
эритроцитов под влиянием соответствующих
белков плазмы крови – 
– и 
-агглютининов, находящихся в составе
фракции 
– глобулинов.

Именно
полисахаридные цепи гликофорина содержат
АГ – детерминанты группы крови АВО. Они
появляются на мембране на ранних стадиях
развития эритроцита.

На
поверхности эритроцитов имеется также
резус-фактор (Rh-фактор) – агглютиноген.
Он присутствует у 86% людей, у 14% отсутствует.
Переливание резус-положительной крови
резус-отрицательному пациенту вызывает
образование резус-антител и гемолиз
эритроцитов.

Литература[ | ]

• Mathews, CK; KE van Holde {amp}amp; KG Ahern (2000), Biochemistry (3rd ed.), Addison Wesley Longman, ISBN 0-8053-3066-6.
• Levitt, M {amp}amp; C Chothia (1976), “Structural patterns in globular proteins”, Nature. doi 10.1038/261552a0.

Энергетический обмен

Основной
источник энергии в зрелых эритроцитах
– анаэробный гликолиз. За 1 час все
эритроциты крови используют около 0,7 г
глюкозы. АТФ необходима эритроциту для
поддержания трансмембранного градиента
ионов Na
и K
, для работы
цитоскелета.

Зрелый
эритроцит может «достраивать» молекулы
аденина при участии рибозо – 5 – фосфата
предположительно в следующей цепи
реакций: рибозо – 5 – фосфат при участии
киназы превращается в фосфорибозилпирофосфат
(ФРПФ), который, взаимодействуя с аденином
превращается в АМФ. При участии
аденилаткиназы АМФ превращается в АДФ,
при включении в реакции гликолиза
образуется АТФ.

3. Механизм действия и биологические функции йодтиронинов

Клетки-мишени
йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к
этим гормонам. Основные эффекты
йодтиронинов – результат их взаимодействия
с высокоспецифичными рецепторами,
которые в комплексе с гормонами постоянно
находятся в ядре и взаимодействуют с
определёнными последовательностями
ДНК, участвуя в регуляции экспрессии
генов.

Другие
рецепторы расположены в плазматической
мембране клеток, но это не те же самые
белки, что в ядре. Они обладают более
низким сродством к йодтиронинам и,
вероятно, обеспечивают связывание
гормонов для удержания их в непосредственной
близости к клетке.

При
физиологической концентрации йодтиронинов
их действие проявляется в ускорении
белкового синтеза, стимуляции процессов
роста и клеточной дифференцировки. В
этом отношении йодтиронины – синергисты
гормона роста. Кроме того, Т3 ускоряет
транскрипцию гена гормона роста. У
животных при дефиците Т3 клетки
гипофиза теряют способность к синтезу
гормона роста.

Очень
высокие концентрации Т3 тормозят
синтез белков и стимулируют катаболические
процессы, показателем чего служит
отрицательный азотистый баланс.

Метаболические
эффекты йодтиронинов относят в основном
к энергетическому метаболизму, что
проявляется в повышении поглощения
клетками кислорода. Этот эффект
проявляется во всех органах, кроме
мозга, РЭС и гонад.

В
разных клетках Т3 стимулирует
работу Nа ,К -АТФ-азы,
на что затрачивается значительная часть
энергии, утилизируемой клеткой.

В
печени йодтиронины ускоряют гликолиз,
синтез холестерола и синтез жёлчных
кислот. В печени и жировой ткани
Т3 повышает
чувствительность клеток к действию
адреналина и косвенно стимулирует
липолиз в жировой ткани и мобилизацию
гликогена в печени. В физиологических
концентрациях Т3 увеличивает
в мышцах потребление глюкозы, стимулирует
синтез белков и увеличение мышечной
массы, повышает чувствительность
мышечных клеток к действию адреналина.

Йодтиронины
также участвуют в формировании ответной
реакции на охлаждение увеличением
теплопродукции, повышая чувствительность
симпатической нервной системы к
норадренали-ну и стимулируя секрецию
норадреналина .

4. Заболевания щитовидной железы

Гормоны
щитовидной железы необходимы для
нормального развития человека.

Гипотиреоз
у новорождённых приводит
к развитию кретинизма, который проявляется
множественными врождёнными нарушениями
и тяжёлой необратимой задержкой
умственного развития.

Гипотиреоз развивается
вследствие недостаточности йодтиронинов.
Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью
функции щитовидной железы, но может
возникать и при заболеваниях гипофиза
и гипоталамуса.

Наиболее
тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся
слизистым отёком кожи и подкожной
клетчатки, обозначают термином “микседема” (от
греч. туха –
слизь, oedema
– отёк).
Отёчность обусловлена избыточным
накоплением гликозаминогликанов и
воды. В подкожной клетчатке накапливается
глюкуроновая и в меньшей степени
хондроитинсерная кислоты.

Характерные
проявления заболевания: снижение частоты
сердечных сокращений, вялость, сонливость,
непереносимость холода, сухость кожи.
Эти симптомы развиваются вследствие
снижения основного обмена, скорости
гликолиза, мобилизации гликогена и
жиров, потребления глюкозы мышцами,
уменьшения мышечной массы и снижения
теплопродукции. При возникновении
гипотиреоза у детей старшего возраста
наблюдают отставание в росте без задержки
умственного развития.

В
настоящее время у взрослых людей частой
причиной гипотиреоза является хронический
аутоиммунный тиреоидит, приводящий к
нарушению синтеза йодтиронинов (зоб
Хашимото).

Гипотиреоз
может быть также результатом недостаточного
поступления йода в организм -эндемический
зоб. Эндемический
зоб (нетоксический зоб) часто встречается
у людей, живущих в районах, где содержание
йода в воде и почве недостаточно. Если
поступление йода в организм снижается
(ниже 100 мкг/сут), то уменьшается продукция
йодтиронинов, что приводит к усилению
секреции ТТГ (из-за ослабления действия
йодтиронинов на гипофиз по механизму
отрицательной обратной связи), под
влиянием которого происходит компенсаторное
увеличение размеров щитовидной железы
(гиперплазия), но продукция йодтиронинов
при этом не увеличивается.

Гипертиреоз возникает
вследствие повышенной продукции
йодтиронинов. Диффузный
токсический зоб (базедова
болезнь, болезнь Грейвса) – наиболее
распространённое заболевание щитовидной
железы. При этом заболевании отмечают
увеличение размеров щитовидной железы
(зоб), повышение концентрации йодтиронинов
в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза.

Характерные
признаки тиреотоксикоза: увеличение
основного обмена, учащение сердцебиений,
мышечная слабость, снижение массы тела
(несмотря на повышенный аппетит) ,
потливость, повышение температуры тела,
тремор и экзофтальм (пучеглазие). Эти
симптомы отражают одновременную
стимуляцию йодтиронинами как анаболических
(рост и дифференцировка тканей), так и
катаболических (катаболизм углеводов,
липидов и белков) процессов. В большей
мере усиливаются процессы катаболизма,
о чём свидетельствует отрицательный
азотистый баланс.

Гипертиреоз
может возникать в результате различных
причин: развитие опухоли, тиреоидит,
избыточное поступление йода и йодсодержащих
препаратов, аутоиммунные реакции.

Болезнь
Грейвса возникает в результате образования
антител к тиреоидным антигенам. Один
из них, иммуноглобулин (IgG), имитирует
действие тиреотропина, взаимодействуя
с рецепторами тиреотропина на мембране
клеток щитовидной железы. Это приводит
к диффузному разрастанию щитовидной
железы и избыточной неконтролируемой
продукции Т3 и
Т4,
поскольку образование IgG не регулируется
по механизму обратной связи. Уровень
ТТГ при этом заболевании снижен вследствие
подавления функции гипофиза высокими
концентрациями йодтиронинов.

2. Функционирование цитохрома р450

Известно,
что молекулярный кислород в триплетном
состоянии инертен и не способен
взаимодействовать с органическими
соединениями. Чтобы сделать кислород
реакционно-способным, необходимо его
превратить в синглетный, используя
ферментные системы его восстановления.
К числу таковых принадлежит моноксигеназная
сисгема, содержащая цитохром Р450.
Связывание в активном центре цитохрома
Р450 липофильного
вещества RH и молекулы кислорода повышает
окислительную активность фермента.

Рис.
12-2. Электронтранспортные цепи ЭР. RH
– субстрат цитохрома Р450;
стрелками показаны реакции переноса
электронов. В одной системе NADPH окисляется
NADPH цитохром Р450-редуктазой,
которая затем передаёт электроны на
целое семейство цитохромов Р450.
Вторая сисгема включает в себя окисление
NADH цитохром b5-редуктазой,
электроны переходят на цитохром b5;

восстановленную форму цитохрома
b5 окисляет
стеароил-КоА-десатураза, которая
переносит электроны на О2.
Один атом кислорода принимает 2 е и
переходит в форму О2-.
Донором электронов служит NADPH, который
окисляется NADPH-цитохром Р450 редуктазой.
О2- взаимодействует
с протонами: О2- 
2Н →
Н2О,
и образуется вода. Второй атом молекулы
кислорода включается в субстрат RH,
образуя гидроксильную группу вещества
R-OH .

RH
О2 
NADPH Н  →
ROH Н2О
NADP  .

Субстратами
Р450 могут
быть многие гидрофобные вещества как
экзогенного (лекарственные препараты,
ксенобиотики), так и эндогенного
(стероиды, жирные кислоты и др.)
происхождения.

Таким
образом, в результате первой фазы
обезвреживания с участием цитохрома
Р450 происходит
модификация веществ с образованием
функциональных групп, повышающих
растворимость гидрофобного соединения.
В результате модификации возможна
потеря молекулой её биологической
активности или даже формирование более
активного соединения, чем вещество, из
которого оно образовалось.

---